00110 Множественные эндокринные неоплазии

MULTIPLE ENDOCRINE NEOPLASIAS
С.Б. Пинский, В.А. Белобородов, В.В. Дворниченко
ISBN 978-5-91344-422-6
Новосибирск: Наука, 2012. - 164 с.
1 200 руб.
В монографии изложены современные представления о происхождении, клинических проявлениях, методах диагностики и принципах лечения синдромов множественной эндокринной неоплазии на основании обобщающего анализа литературных данных и собственных наблюдений.
Предназначено для хирургов-эндокринологов, терапевтов-эндокринологов, а также для широкого круга специалистов в других областях медицины (терапевтов, урологов, травматологов, гастроэнтерологов, невропатологов).
 
Рецензенты:
доктор медицинских наук, профессор С.В. Яйцев
доктор медицинских наук, профессор В.Г. Лалетин

ВВЕДЕНИЕ

В первой половине прошлого столетия появились в зарубежной медицинской литературе сообщения о редких наблюдениях множественных поражений гормоносекретирующих органов. Это способствовало формированию представлений о наличии ранее неизвестных синдромов, получивших впоследствии название множественной эндокринной неоплазии (МЭН). В патологический процесс оказались вовлеченными в различных сочетаниях гипофиз, щитовидная, околощитовидная, поджелудочная и вилочковая железы, надпочечники, желудочно-кишечный тракт, нервная система. Оставались неизвестными этиопатогенетическая сущность синдромов, особенности клинических проявлений, последовательность их развития, выбор методов диагностики и лечения.
Бурный прогресс мировой медицинской науки во второй половине XX столетия позволил приблизиться к пониманию ряда аспектов этой проблемы и, в частности, в изучении природы этих синдромов. Прежде всего, они были связаны с развитием технологии определения гормонов, признанием их роли в возникновении специфических клинических синдромов, выявлении их диагностических возможностей. При этом, особое значение получили исследования уровней пролактина, гастрина и инсулина, катехоламинов и их метаболитов, кальцитонина для определения опухолевых поражений гипофиза, поджелудочной железы, надпочечников, медуллярной карциномы щитовидной железы. Эпохальным признаны разработка и внедрение в клиническую практику новейших диагностических технологий: цитологических, гистологических, иммуноморфологических, ДНК-цитометрических, молекулярно-генетических исследований, что способствовало увеличению частоты выявляемости МЭН-синдрома и изучению этиопатогенетических механизмов их развития. Достижения в расшифровке генетических основ синдромов МЭН позволили выявить специфический генетический субстрат их различных вариантов, известили о начале новой эры в их диагностике, позволили коренным образом изменить стратегию их выявления и лечения, послужили началом качественно нового этапа в разработке методов генетического и биохимического семейного скрининга, появлении возможностей прогнозирования развития заболевания на доклинической стадии и определения наследственной предрасположенности, выяснению спектра эндокринных опухолей у ближайших родственников больных и их связи с другими эндокринными неоплазиями.
Поражения нескольких эндокринных желез известны в литературе под разными названиями: «синдром множественных эндокринных опухолей (СМЭО)», «множественный эндокринный аденоматоз (МЭА)», «эндокринный полиаденоматоз», «полигландулярный аденоматоз эндокринной системы». В отечественной и зарубежной литературе чаще других применяется термин «множественная эндокринная неоплазия (МЭН)».
Под синдромом МЭН понимают группу разнородных наследственных заболеваний, передающихся по аутосомно-доминантному типу с высокой степенью пенетрантности гена и вариабельной экспрессивностью, при которых отмечается синхронное (чаще метахронное) развитие в двух или более органах эндокринной системы доброкачественных или злокачественных опухолей и других гиперпластических процессов с повышенной продукцией гормонов.
Причина изменения многих эндокринных желез при МЭН-синдромах и до настоящего времени является предметом дискуссии и продолжающихся исследований. Существуют ряд гипотез, в том числе двусторонней рецессивной мутации, диффузной нейроэндокринной пептидэргической системы. Известно предположение, что патогенетически МЭН-синдромы родственны эктопическим гормональным синдромам, учитывая их возможность развития из нейроэктодермальных клеток.
Большинство исследователей являются сторонниками APUD-теории, согласно которой множественную эндокринную неоплазию рассматривают исходя из учения о нервном гребне, который является источником клеток АПУД-системы – нейроэктодермальных клеток, секретирующих пептидные гормоны, биогенные амины и другие биологически активные вещества. Этим клеткам свойственны высокое содержание аминов (Amine), способных к усвоению (Uptake) предшественников (Precursor) аминов из окружающей среды, наличие фермента декарбоксилазы (Dekarboxylase). Из первых букв указанных критериев и сложилась аббревиатура – APUD, которая была предложена Н. Pearse в 1966 году для обозначения общих свойств нейроэндокринных клеток. АПУД-система является связующим звеном между нервной, эндокринной и иммунной системами.
Различают 3 группы клеток нервного гребня:
– клетки компактной эндокринной системы (обнаруживаются в эндокринных железах);
– клетки диссеминированной эндокринной системы (выявляются в неэндокринных железах);
– клетки диффузной эндокринной системы (рассеяны на «индивидуальной основе» в глубине покровного эпителия и отличаются от него по морфологическим и функциональным признакам).
МЭН являются классическими апудомами. Различают два типа APUDOM:
– ортоэндокринные – опухолевые клетки локализуются на своем обычном месте и секретируют избыточное количество гормонов или медиаторов, свойственных нормальным клеткам с той же локализацией;
– параэндокринные – опухолевые клетки локализуются на своем обычном месте, но секретируют гормоны или медиаторы, не свойственные нормальным клеткам с той же локализацией или опухолевые клетки секретируют «нормальные» гормоны или медиаторы, но локализуются не на своем месте.
Существует мнение, что неопластическое перерождение APUD-клеток спустя долгое время после органогенеза завершается, возможно, благодаря наследственной утрате опухоль-подавляющего гена и/или мутации протоонкогена до миграции эктодермальных клеток в соответствующие ткани. Эта генетическая перестройка на ранних стадиях эмбрионального развития может объяснить более поздние одновременные неопластические изменения в таком большом числе различных тканей.
Различают 3 основных типа множественных эндокринных неоплазий: МЭН-1, МЭН-2А и МЭН-2Б. В зарубежной литературе имеются сообщения о еще 4 вариантах синдрома МЭН: VHL (von Hippel-Lindau), NF-1 (neurofibromatosis type 1), CNC (Carney’s complex) и MAS (Me Cune-Albright syndrome). При этом продолжаются исследования по изучению генетических нарушений и характера мутаций при этих синдромах, для которых характерным является сочетание гормонально активных опухолей и образований в неэндокринных органах. В настоящее время известна генетическая специфичность для каждого варианта синдрома МЭН, обусловленных мутациями в клетках нервного гребня, которые наследуются клетками эндокринных желез и другими клетками АПУД-системы и приводят к их опухолевой трансформации (вначале гиперплазия, затем – доброкачественная и в последующем – злокачественная опухоль).
Имеются сообщения о других не типичных вариантах синдрома МЭН и не исключено появление новых вариантов на основе выявления других сочетаний эндокринных опухолей с потенциальной продукцией различных гормонов. Вместе с тем, не отрицается возможность сочетанного поражения и неэндокринных органов и тканей и поэтому в ряде случаев, неэндокринные проявления создают основные проблемы в диагностике и выборе лечебной тактики.
Нейроэндокринные опухоли относятся к числу относительно редких новообразований. Их частота составляет от 1,5 до 6 на 100000 населения (Л.Е. Гуревич и соавт.,2009; А.В. Егоров и соавт., 2010).
Несомненно, важными являются современные сведения о показателях заболеваемости (по сути, частоте выявляемости) синдромов МЭН, которые и до настоящего времени относятся к числу редких заболеваний. По этому вопросу в мировой литературе отсутствуют достоверные данные как об их истинной частоте, так и об их удельном весе в структуре общей онкопатологии и эндокринных заболеваний. Отсутствие стандартизованного показателя заболеваемости и данных ретроспективных клинико-эпидемиологических исследований не позволяют говорить об истинной частоте этих заболеваний. Вместе с тем, в развитых зарубежных странах широкое внедрение в клиническую практику всего спектра современных методов исследования (мониторирование уровня гормонов, иммуноморфологический, молекулярно-генетический, генетический семейный скрининг), способствовали значительному увеличению выявляемости больных с синдромом МЭН. Большое количество сообщений в зарубежной литературе основано на результатах ретроспективного анализа клинических наблюдений и данных морфологических исследований, что позволяет с учетом новых данных при использовании совершенных технологий переосмыслить и интерпретировать их с современных позиций. Такой подход, несомненно, является научно оправданным и практически целесообразным еще и потому, что при метахронном развитии опухолей, входящих в состав МЭН-синдрома, они могут выявляться нередко спустя много лет после их диагностики в одной (или двух) эндокринных железах.
Об актуальности этой проблемы свидетельствует учреждение в Японии специальной группы по изучении МЭН, предусмотренную «Ассоциацией МЭН Японии», которая на основании углубленного анализа 560 наблюдений сообщила о клинических и генетических особенностях синдрома МЭН у японцев (Sakurai A. et al., 2011). По материалам клинических рекомендаций Американской тиреоидологической ассоциации по МРЩЖ разработаны 122 рекомендации по основным аспектам этой проблемы (Kloos R. et al., 2009). В России также организовано «Медицинское общество по лечению нейроэндокринных опухолей» (МОЛНЭО) с целью создания единого регистра улучшения диагностики и лечения этих опухолей (Горбунова В.А. и соавт., 2010).
В нашей стране чаще публикуются сообщения о первично-множественных злокачественных опухолях (особенно у больных раком ЩЖ), когда вторая и/или третья опухоль локализуется в других органах. Первично-множественные опухоли должны отвечать определенным критериям: вторая опухоль не должна являться метастазом первой и должна быть расположена достаточно далеко от нее.
Данные отечественных авторов свидетельствуют о низком уровне выявляемости МЭН-синдрома даже в специализированных клиниках, располагающих значительным опытом в хирургическом лечении опухолей эндокринных желез. Несомненно, небольшие размеры новообразований, характерные для МЭН-синдрома, их множественность и различная локализация создают основные трудности в определении распространенности опухолевого процесса.
Несмотря на возросшее в последнее десятилетие количество публикаций, посвященных МЭН-синдрому, все же следует отметить недостаточное знакомство врачей различных специальностей с особенностями клинических проявлений этих синдромов, отсутствие настороженности при выявлении опухолевидного образования в плане возможной его принадлежности к синдрому МЭН, признания необходимости углубленного обследования состояния других эндокринных желез, отсутствие возможности во многих регионах обеспечить комплексное обследование с использованием современных технологий на уровне необходимых гормональных, визуализирующих и особенно молекулярно-генетических исследований. Но, несмотря на коллективный мировой опыт специалистов, занимающихся этой проблемой, многие аспекты множественной эндокринной неоплазии до сих пор остаются неизученными.